La modulación de la expresión de ácido hialurónico reduce la resistencia a la quimioterapia de células iniciadoras de tumor en cáncer de pulmón experimental

Fernando Gayet Preiss; Flavia Piccioni; Mariel Fusco; Marco Aurelio Díaz Gutierrez; Pamela Ribatto; Juan Bayo; Manglio Rizzo; Mariana Malvicini

doi:10.56969/oc.v27i2.81

Autores/as

Fernando Gayet Preiss Servicio de Oncología, Hospital Universitario Austral, Buenos Aires
Flavia Piccioni Laboratorio de Inmunobiología del Cáncer, Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional (IIMT, Universidad Austral-CONICET), Buenos Aires
Mariel Fusco Laboratorio de Inmunobiología del Cáncer, Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional (IIMT, Universidad Austral-CONICET), Buenos Aires
Marco Aurelio Díaz Gutierrez Laboratorio de Inmunobiología del Cáncer, Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional (IIMT, Universidad Austral-CONICET), Buenos Aires
Pamela Ribatto Laboratorio de Inmunobiología del Cáncer, Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional (IIMT, Universidad Austral-CONICET), Buenos Aires
Juan Bayo Laboratorio de Inmunobiología del Cáncer, Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional (IIMT, Universidad Austral-CONICET), Buenos Aires
Manglio Rizzo Servicio de Oncología, Hospital Universitario Austral, Laboratorio de Inmunobiología del Cáncer, Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional (IIMT, Universidad Austral-CONICET), Buenos Aires https://orcid.org/0000-0003-2829-4701
Mariana Malvicini Laboratorio de Inmunobiología del Cáncer, Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional (IIMT, Universidad Austral-CONICET), Buenos Aires https://orcid.org/0000-0003-0026-6231

DOI:

https://doi.org/10.56969/oc.v27i2.81

Palabras clave:

células iniciadoras de tumor, resistencia, quimioterapia, cáncer de pulmón experimental, ácido hialurónico, lung cancer, cancer stem cells, hyaluronan, resistance to chemotherapy

Resumen

La mayoría de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) progresan o recaen luego del tratamiento con taxanos-platinos. En el microambiente tumoral (TME) las cancer stem cells (CSCs), que expresan CD133, están involucradas en la recurrencia. El ácido hialurónico (HA) del TME regula, en parte, la función de las CSCs. Analizamos HA en el TME y si su modulación con la cumarina 4-Methylumbelliferona (4Mu) modifica las propiedades de las CSCs. Utilizamos líneas murinas (Lewis Lung Carcinoma; LLC) y humanas (A549) para evaluar viabilidad luego de la exposición al paclitaxel, pemetrexed o cisplatino, o combinados con 4Mu. Analizamos sintasas HAS y hialuronidasas HYAL y factores de transcripción de CSCs a partir de datos de pacientes (TCGA) y por qPCR. Aislamos células CD133+ y estudiamos la expresión de HA y la capacidad clonogénica y tumorigénica.

Observamos que los tumores de LLC producen HA, generado en parte por estas células. El 8.53 ± 0.35% de LLC son CD133+, y expresan más HA y CD44 en comparación a las CD133- (p<0,05). El análisis de TCGA mostró que HAS3 se correlaciona positivamente con los niveles de KLF4 y SOX2, pero HYAL2 se correlaciona inversamente con la expresión de SOX2. La viabilidad de las CD133+ tratadas con 4Mu+quimioterapia (Qx) y la expresión génica de HAS, CD44, CD47 y SOX2 disminuyeron significativamente (p<0.05). A partir

de estos hallazgos, sugerimos que la inhibición de HA podría aumentar la susceptibilidad de las CSCs a la Qx, mejorando su eficacia y/o previniendo la recurrencia del tumor.

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